Das MDS (Myelodysplastische Syndrom) ist eine bösartige Erkrankung des Knochenmark, die von genetisch veränderten Blutstammzellen ausgeht. Diese Veränderungen sind im Laufe des Lebens erworben und betreffen nur die bösartig veränderten Zellen, können somit nicht vererbt werden. Infolge dieser genetischen kommt es zu Fehlbildungen (Dysplasien) der Blutzellen, die nicht korrekt ausreifen (Differenzierungsdefekt) und somit ihre eigentliche Funktion nicht übernehmen können. Die Veränderungen können alle 3 Zellreihen (rote Blutkörperchen, weiße Blutzellen und auch Blutplättchen) betreffen. Es kommt im Verlauf zur unkontrollierten Vermehrung der Stammzellen (Blasten: sehr unreife Zellen ohne Funktion)und Mangel an reifen Blutzellen ( Zytopenie).

Ein MDS schreitet i.d.R. im Verlauf der Zeit voran und kann in eine akute sekundäre (entstanden aus einer Vorerkrankung) übergehen. Die Wahrscheinlichkeit und Geschwindigkeit dieser Entwicklung hängt vom sogenannten Risikoprofil, welches sich durch  genetische und molekularbiologische Veränderungen definiert ab. Hierbei gibt es sowohl prognostisch sehr günstige Veränderungen, die mit einem langen und milden Krankheitsverlauf einhergehen als auch sehr aggressive Verläufe bei sogenannten komplexen Veränderungen oder genetischen Veränderungen, die ein besonders beschleunigtes Zellwachstum begünstigen.

 

Häufigkeit/Erkrankungsalter und Risikofaktoren 
Die Erkrankung hat eine Inzidenz von 4-5 /100.000 Einwohner /Jahr. Im Alter von > 70 Jahren steigt die Inzidenz auf  > 30/100.000/Jahr.
(Quelle : Onkopedia)

Genetische Veränderungen (Mutationen) werden im Laufe des Lebens zufällig erworben, nehmen also mit zunehmendem Alter an Häufigkeit zu. Risikofaktoren können ionisierende Strahle, Chemotherapie oder giftige Substanzen wie Benzol, Immunsuppressiva  wie z.B. Azathioprin oder Methotrexat sein. Tritt ein MDS nach einer Vorbehandlung durch Chemotherapeutika oder Strahlentherapie  bezeichnet man es als therapieassoziertes MDS (tMDS), diese weisen häufig ein Hochrisikoprofil auf und sprechen schlechter auf Therapie an.

Eine Zunahme der Erkrankung über die Jahrzehnte konnte nicht gezeigt werden, sondern hängt einerseits mit der gestiegenen Lebenserwartung und andererseits mit der verbesserten und frühzeitigeren  Diagnostik zusammen.

Krankheitszeichen
Diese kann ein vermehrtes Auftreten von Infektionen sein, bei  Mangel an ausgereiften weißen Blutzellen oder eine zunehmende Müdigkeit, Schlappheit (sogenannte Fatigue oder auch Herzbeschwerden und anhaltende Kopfschmerzen bei einer Blutarmut. Letzteres, weil nicht genügend rote Blutzellen vorhanden sind, die den Sauerstoff transportieren.

Ebenfalls kann es zum Auftreten punktförmiger Einblutungen in die Haut und Schleimhäute oder gehäuftem langanhaltendem Nasenbluten kommen durch den Mangel an Blutplättchen (Thombozyten).

 

Diagnostik 
Sie werden sich bei entsprechenden Symptomen sicher bei ihrem Hausarzt vorstellen, der ein Blutbilds und ggf. ein Differentialblutbild veranlasst. Gelegentlich fallen bei auch den Routine Check up Veränderungen auf. Sollten hier abklärungswürdige Befunde nachzuweisen sein , wird ihr Hausarzt sie an einen Hämatologen überweisen. Dieser wird dann entsprechende weitergehende Untersuchungen, insbesondere auch eine Knochenmarkdiagnostik mit molekularbiologische und zytogenetischer Untersuchung veranlassen, um die Erkrankung besser charakterisieren zu können und die Risikoeinstufung vornehmen zu können.

Therapeutische Möglichkeiten
Im Falle einer Niedrigrisikosituation sind häufig über lange Zeit nur unterstützende Maßnahmen erforderlich, wie beispielsweise  die Infektvorbeugung, insbesondere die Durchführung aller seitens der STIKO empfohlenen Schutzimpfungen inclusive Influenza oder Coronaschutzimpfung aber auch Pneumokokken und Varizellenschutzimfung ( Erreger der Gürtelrose), entsprechende Hygienemaßnahmen und ggf. antibiotische und antivirale Prophylaxen mit Medikamenten.

In manchen Fällen ist auch die Gabe von Erythropoetin (Hormon, welches die Produktion der roten Blutzellen anregt) zur Stimulation der roten Blutzellen ausreichend oder die Gabe von Arzneistoffen, die die Erythrozytenausreifung verbesssern (Luspartacept).

Im besonderen Fall eines sogenannten 5q-Minussyndrom ( genetsche Veränderung am Chromosonm 5 der Blutstammzellen) können Immunmodulatoren wie Lenalidomid eingesetzt werden, um die Unabhängigkeit von Bluttransfusionen zu erreichen. Ist die nicht möglichwerden Erythrozytenkonzentrate  bei entsprechender klinischer Symptomatik verabreicht, wobei der Arzt jedoch auf eine mögliche Eisenüberladung der inneren Organe durch die  Transfusion achten sollte. Bei Blutungen infolge des Mangels von Blutplättchen ist die Gabe von Thrombozyten erforderlich.

Sollte ein Hochrisikosituation vorliegenmit befürchtetem raschen Übergang in eine Akute Leukämie kommen sogenannte hypomethylierende Substanzen  (HMA) zum Einsatz, die teilweise die erworbenen genetischen Veränderung rückgängig machen können.

Bei jüngeren Patienten (< 70 Jahre) sollte auch die allogene Stammzelltransplantation als einzig kurative Therapieoption erwogen werden. Weitere Substanzen wie zielgerichtete Therapien, die bestimmte Zellteilungsvorgänge beeinflussen, sind in der Entwicklung und werden bereits im Rahmen von Studien eingesetzt . ( Link: Studienzentrum)

Akute Leukämien treten für die Betroffenen sehr plötzlich und rasch auf und gehen mit einer schnellen Verschlechterung des Allgemeinbefinden, Blutbildveränderungen und Auftreten klinischer Symptome  (Infektionen, Blutungen, Schmerzen, Lymphknotenvergrösserungen) einher.

Man unterscheidet dabei die Akute Lymphatische Leukämie (ALL) , welche häufig jüngere Menschen betrifft und die von den Lymphozyten ausgeht und in der Regel zusätzlich zu Blutbildveränderungen häufig Lymphknotenvergrösserungen, eine vergrösserte Milz oder auch eine Beteiligung des Zentralnervensystems aufweist, von der Akuten Myeloischen Leukämie, die meist von den myeloischen Stammzellen, seltener von erythropoetischen ( rote Blutzellen) oder thrombopoetischen ( Blutplättchen) Stammzellen ausgeht.

AML 
Inzidenz: 2-4Erkrankungen/100.000 Einwohner/Jahr. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter auf bis zu 15/100.000 Einwohner/Jahr > 65 Jahre an (Quelle Onkopedia)

Auslöser und Krankheitszeichen 
Häufig spontan auftretend aber auch durch vorausgegangene Erkrankungen wie das MDS oder Myeloproliferative Erkrankungen, dann als sekundäre Leukämie (sAML) bezeichnet oder als Folge einer vorausgegangenen Chemo- oder Strahlentherapie tAML (therapieassozierte AML). Bei der AML sind inzwischen in einigen Familien Mutationen in der Keimbahn nachgewiesen worden, die möglicherweise das Auftreten einer Akuten Leukämie begünstigen, diese Disposition schein somit vererbbar zu sein. Neben den bereits oben erwähnten Symptomen können bei sehr hohen Leukozytenzahlen durch Verstopfung kleiner Gefäße neurologische Symptome wie Sehstörungen, Schwindel oder zentralnervöse Ausfallerscheinungen auftreten. Die stellt eine absolute Notfallsituation dar und bedarf der umgehenden stationären Einweisung zur sogenannten Leukapherese (Reduktion der Zellzahl durch eine Art Blutwäsche). Häufig treten infolge des erhöhten Zellumsatz Gichtanfälle  auf aufgrund der erhöhten Harnsäure. 
Ebenfalls einen hämatologische Notfall stellt die AML M3  (Promyelozytenleukämie : APL) dar, mit einer ausgeprägten (dissemierten) Gerinnungsstörung. Auch hier ist die umgehende Therapieeinleitung erforderlich.

Diagnostik 
Die Therapie der AML unterliegt insbesondere in den letzten Jahren einem stetigen Wandel durch die molekularbiologische und zytogenetische Charakterisierung der Leukämie, da inzwischen auch entsprechende Therapeutika zusätzlich zur Chemotherapie zur Verfügung stehen.

An unserem Zentrum wird bei Einwilligung seitens des Patienten im Rahmen der AMLSG BiO( Biology und Outcome) Registerstudie  die initiale Diagnostik von Blut und Knochenmark durchgeführt, welche sich an den Empfehlungen des European LeukemiaNet(ELN) ( Döhner et al. Blood 2017) orientiert.

Bei fehlender Zustimmung erfolgen diese Untersuchungen durch unsere Kooperationspartner der Hämatopathologie Hamburg.

Die rein morphologische Diagnostik der Knochenmark- und Blutausstriche erfolgt durch die Hämatologen vor Ort.

Die genaue initiale Klassifikation ist nicht nur für die Prognoseabschätzung und somit ggf. Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation in 1.Remission entscheiden sondern auch zur Überwachung der Minimalen Resterkrankung (MRD) entscheiden, um Rezidive frühzeitig zu erkennen und  zu therapieren.

 

Therapie 
Jeder Patient wir im Rahmen der hämatologischen Tumorkonferenz erörtert nach Eingang aller Befunde, um die Therapie und auch die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation in 1. Remission festzulegen.

Wesentlich ist insbesondere bei jüngeren Patienten weiterhin die Chemotherapie, die  seit Jahren im Wesentlichen aus einer Kombination eines Anthrazklin und Cytarabinderivat im sogenannten 7+3 Schema besteht.

Zunächst wird eine Induktionstherapie ( i.d.R. bestehend aus zwei intensiven Chemotherapien) durchgeführt um die Remission der Erkrankung zu erreichen, was bei Pat. Im Alter von 16 – 60 Jahren in 70% der Fall ist. Ohne eine weitere Chemotherapie ist allerdings das Rezidivrisiko sehr hoch, weshalb sich mehrere Zyklen einer Konsolidierungstherapie anschließen ( i.d.R. 3). Trotz dieser intensiven Therapie erleiden jedoch bis zu 2/3 der Patienten abhängig von molekularbiologischen und zytogenetischen Risikoprofil einen Rückfall der Erkrankung.

Bis zum Eingang der endgültigen Ergebnisse erfolgt häufig bereits eine zytoreduktive Behandlung mit Hydroxyharnstoff sowie supportive Maßnahmen (Transfusionen, Infekttherapie). Das Abwarten der Ergebnisse ist jedoch für die Wahl des richtigen Therapieregime entscheidend.

Im Falle eines Rezidives sind die Chancen eine erneute Remission zu erzielen deutlich geringer und es wird bei jüngeren Pat. In jedem Fall versucht werden eine allogene Stammzelltransplantation durchzuführen.

Inzwischen wird die o.g. 7+3 Therapie teilweise im Rahmen von Studien, teilweise sind die Substanzen bereits zugelassen durch zielgerichtete Substanzen wie Multikinasinhibitoren (Midostaurin) bei Nachweis einer FLT3- Mutation (ausgesprochen schlechte Prognose) oder gegen CD 33 gerichtete Antikörper ergänzt.

Unser Hämatologisches Zentrum beteiligt sich aktiv an den Studien der AMLSG- Studiengruppe um die Prognose der Patienten weiter zu verbessern (Studienzentrum). 
Ein Beispiel für den Erfolg von Forschungsanstrengungen ist die Promelozyten- Leukämie. Hier konnte im Rahmen von Studien gezeigt werden, das diese Leukämieform besonders gut auf eine Kombinationstherapie mit einem Vitamin Derivat der ALL-trans Retinsäure  (ATRA) und Arsentrioxid anspricht. Hier kann in über 90% eine Heilung erreicht werden und diese Therapie ist der heutige Standard in der Behandlung dieser speziellen Leukämie.

Ältere Patienten 
Die Therapieergebnisse sind bei älteren Patienten  (> 60 Jahre) deutlich schlechter. Einerseits liegt dies an den zunehmend vorhandenen Begleiterkrankungen und dem andererseits häufig schlechterem Risikoprofil der Erkrankung  (sAML und tAML). Hier wird mit der konventionellen Therapie nur in 10-15% der Pat. Eine Langzeitremission erreicht, so dass wenn ein passender Stammzellspender vorhanden ist, diese Option frühzeitig in Erwägung gezogen werden sollte.

Sehr alte und biologisch unfitte Patienten
Für diese Patientengruppen stehen heute die sog. hypomethylierenden Substanzen  (Azacytidin und Decitabin) sowie niedrig dosiertes Cytarabin zur Verfügung. Hier können bisher leider nur in ca. 15-25 % der Fälle Remissionen erzielt werden, die mediane Lebenserwartung  liegt zwischen 6-12 Monaten. Es gibst neue Therapieansätze mit sogenannten Apotoseinduktoren, welche in den USA z.T. schon zugelassen sind und im Rahmen von Studien in Europa geprüft werden.

ALL
Die ALL ist die akute Leukämieform der lymphatischen Zellen ( B und T- Lymphozyten). Insgesamt ist sie eine seltene Erkrankung 1,5 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr. Sie tritt in allen Altersgruppen auf, am häufigsten bei Kindern < 4 Jahre  und Erwachsenen > 35  bzw > 80 Jahre.

Die Prognose der Erkrankung hat sich in den letzten Jahrzehnten durch Etablierung immer neuer Therapieelemente und vor allem durch einheitliche Behandlungen im Rahmen der ALL – Studiengruppe auch bei den Erwachsenen erheblich verbessert.  Durch Etablierung einer umfangreichen molekularbiologische und zytogenetischen Diagnostik konnten immer weitere Subgruppen der Erkrankung beschrieben werden, MRD – Marker etabliert werden und zum Monitoring eingesetzt werden, so dass die Therapie der ALL heute sehr komplex geworden ist und sich an Riskoprofilen orientiert und möglichst alle Patienten im Rahmen der  GM-ALL – Studienprotokolle behandelt werden sollten.

Ein multiples Myelom, auch Plasmozytom genannt, ist eine Erkrankung, die auf einer Entartung spezieller weißer Blutkörperchen, den Plasmazellen beruht. Die Ursache hierfür ist in der Regel unbekannt. Normalerweise sind diese Zellen ein wichtiger Teil des Immunsystems. Bei Patienten mit einem Plasmozytom kommt es durch die rasche Vermehrung der fehlgeleiteten Plasmazellen und durch die Produktion von bestimmten Eiweißen und hormonartigen Substanzen mit der Zeit zu Problemen an Nieren, Knochen, Blut- und Immunsystem.

Einige Plasmozytome können sich über viele Jahre hinweg ohne Therapie ruhig verhalten ohne wesentlichen Schaden anzurichten, andere wiederum erfordern aufgrund einer sehr hohen Aktivität die zügige Durchführung einer Chemotherapie, manchmal einer Strahlentherapie.

Heute werden in der Regel Kombinationstherapien aus immunologischen Therapien, die gegen bestimmte Oberflächenantigene der Plasmazellen gereichtet sind in Kombination mit sogenannten zielgerichteten Behandlungen ( Broteasom-Inhibitoren  oder Imiden als Immunmodulatoren) teilweise in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt, aber auch chemotherapiefreie Kombination sind hoch wirksam

Mit der Therapie können die entarteten Plasmazellen in ihrer Vermehrung und Aktivität im ganzen Körper gestoppt und vernichtet werden. Hierfür stehen sowohl sehr milde, nebenwirkungsarme Therapien als auch intensivere Therapien bis hin zur Stammzelltransplantation (früher Knochenmarktransplantation) zur Verfügung.

Die Auswahl der Therapie richtet sich nach dem Risikoprofil der Erkrankung (bestimmte genetische Veränderungen, die nur die bösartigen Zellen betreffen) und ganz wesentlich nach dem Allgemeinzustand und den Vorerkrankungen des Patienten.
Die Strahlentherapie kann bei örtlich begrenzten Problemzonen, z.B. einem schmerzhaften Knochenbefall in der Wirbelsäule sehr hilfreich sein.

Ihr Spezialistenteam wird mit Ihnen zusammen nach Durchführung verschiedener Untersuchungen einen individuell angepassten Behandlungsplan entwickeln. Hierzu werden geeigneten Patienten auch die Teilnahme an Therapiestudien angeboten, die deutschlandweit ein einheitliches Therapiekonzept unter Verwendung aller moderner Verfahren zur Behandlung des multiplen Myeloms verfolgen.